來可信 注射粉劑 Laikexin Vial
性狀
鹽酸萬古霉素的化學名為 :(Sa)-(3S, 6R, 7R, 22R, 23S, 26S, 36R, 38aR)-44-[[2-o-(3-氨基-2,3,6-三脫氧-3-C-甲基-a-L-來蘇-己吡喃糖基)-β-D-葡吡喃糖基]氧]-3-(氨基甲?；谆?-10,19-二氯-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-十四氫-7,22,28,30,32-五羥基-6-[(2R)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰氨基]-2,5,24,38,39-五氧代-22h-8,11:18,21-二亞乙烯基-23,36-(亞氨基亞甲基)-13,16:31,35-二亞甲基-1h,16h-[1,6,9]噁二氮雜環十六基[4,5-m][10,2,16]-苯并氧雜二氮雜環二十四素-26-羧酸鹽酸鹽。分子式 :C66h75Cl2N9O24·hCl,分子量 :1485.71。本品為類白色或微粉紅色粉末或疏松塊狀物。
藥理作用
萬古霉素是由東方鏈霉菌(Streptomyces Orientalis)菌株產生的一種糖肽類窄譜抗生素。主要對革蘭氏陽性菌有效,如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株),以及鏈球菌(包括化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、草綠色鏈球菌)、棒狀桿菌、梭狀芽孢桿菌(對難辨梭狀芽孢桿菌高度敏感)、放線菌、鏈球菌屬、牛鏈球菌、腸球菌、類白喉菌等。在體外試驗中對本品敏感的菌株有單核細胞增多性李斯特氏菌、乳桿菌屬、放線菌屬、梭狀桿菌屬及桿菌屬。對多數敏感菌的MiC為0.1-2 ug/mL。對革蘭氏陰性桿菌、分支桿菌或真菌無效。體外試驗顯示本品與氨基糖苷類抗生素合用對腸球菌有協同抗菌作用。萬古霉素通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮速效殺菌作用。但其作用部位與青霉素類及頭孢菌素類不同,主要為抑制細胞壁糖肽的合成,也可能改變細菌細胞膜的滲透性,并選擇性地抑制RNa的生物合成。本品不與青霉素類競爭結合部位。細菌對其不易產生耐藥性,和其它抗生素之間不會發生交叉耐藥性,但最近腸球菌中由質粒介導的獲得性耐藥菌已引起關注。
藥代動力學
本品口服不吸收,肌肉注射可引起局部疼痛,靜脈注射后可廣泛分布至全身大多數組織和體液內,在血清、胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液、腹膜透析液和心房組織中可達到有效殺菌濃度,但在膽汁中不能達到有效濃度。不易穿過正常血腦屏障進入腦脊液中,當腦膜炎癥時可滲入腦脊液并達到有效治療濃度。本品也可通過胎盤。1次靜脈注射0.5 g和1 g后,Cmax分別為10-30 ug/mL和25-50 ug/mL。成人的半衰期約6小時(4-11小時),小兒2-3小時。給藥量的80-90%在24小時內由腎小球濾過經尿以原形排出,少量經膽汁排泄。腎功能不全時半衰期可延長。分布容積為0.43-1.25 L/kg,蛋白結合率約55%。
毒理研究
盡管尚無長期動物試驗來論證致癌的可能性,但在正規實驗室檢測中未發現萬古霉素有致突變的可能性,未進行確切的生殖毒性研究。小鼠靜脈注射的LD50為400 mg/kg,小鼠腹腔的LD50為1734 mg/kg,皮下注射的LD50為5600 mg/kg,大鼠靜脈注射的LD50為319 mg/kg。
適應癥
本品靜脈滴注主要用于治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的感染,對青霉素過敏的患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、頭孢菌素類,或使用后治療無效的葡萄球菌、腸球菌和棒狀桿菌、類白喉桿菌屬等感染患者,如心內膜炎、骨髓炎、敗血癥或軟組織感染。也可用于防治血液透析患者發生的葡萄球菌屬所致的動、靜脈血分流感染。本品口服用于治療由于長期服用廣譜抗生素所致難辨梭狀桿菌引起的偽膜性結腸炎或葡萄球菌性腸炎。
用法用量
靜脈滴注 :點滴引起的副作用與藥物濃度及輸液速度有關,成人建議用量5 mg/kg,給藥速度不高于10 mg/分,對某些需要限制液體的病人,可采用最高不超過10 mg/kg的濃度,但采用高濃度可能增加相應的不良反應,然而不論采用何種濃度均有可能發生不良反應。腎功能正常的成人 :每日常用劑量為2 g,可分為每6小時0.5 g或每12小時1 g,臨用前先用10 mL注射用水溶解0.5 g,再用100 mL或100 mL以上0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋,每次靜脈滴注時間至少60分鐘以上,或應以不高于10 mg/分的速度給藥。腎功能正常的兒童 :每次總量10 mg/kg,每6小時滴注1次,每次給藥時間至少為60分鐘以上。腎功能正常的嬰兒與新生兒 :每日劑量可能較低。新生兒及嬰兒,初用劑量建議為每公斤體重15 mg,以后為每公斤體重10 mg ;出生1周的初生兒,每12小時給藥1次,而出生1周后至1月者,則每8小時1次,每次給藥時間至少60分鐘以上。此類病人,應密切檢測其萬古霉素的血清濃度。腎功能不全及老年病人 腎功能不全病人,劑量必須調整。如果肌酐清除率可測出或可準確估計,對大多數腎功能受損的病人,所用劑量可用下表計算出來。萬古霉素每日劑量以mg為單位,約為腎小球過濾率(mL/分)的15倍。腎功能不全病人所用萬古霉素劑量表 :(摘自moellering et al)肌酐清除率100 mL/分:萬古霉素1545 mg/24hr ;肌酐清除率90 mL/分:萬古霉素1390 mg/24hr ;肌酐清除率80 mL/分:萬古霉素1235 mg/24hr ;肌酐清除率70 mL/分:萬古霉素1080 mg/24hr ;肌酐清除率60 mL/分:萬古霉素925 mg/24hr ;肌酐清除率50 mL/分:萬古霉素770 mg/24hr ;肌酐清除率40 mL/分:萬古霉素620 mg/24hr ;肌酐清除率30 mL/分:萬古霉素465 mg/24hr ;肌酐清除率20 mL/分:萬古霉素310 mg/24hr ;肌酐清除率10 mL/分:萬古霉素155 mg/24hr。即使對腎功能有輕度至中度不全的病人,其初次劑量亦應不少于每kg體重15 mg。上表不適用于功能性無腎患者,對此類患者初始劑量應為15 mg/kg體重,以便立即達到治療血清濃度。給與劑量為1.9 mg/kg/24hr以維持穩定濃度,對于嚴重腎功能不全患者,由于給予0.25-1 g單一劑量較為方便,可能數天才給藥1次,而不是以每天需求為準。無尿患者,建議在7-10日內,僅給予1 g的劑量。當只有血清肌酐數據者,以下的公式(根據患者的性別、體重、年齡)可算出肌酐清除率(mL/分),計算出的肌酐清除率為推算值。男性 :體重(公斤)x(140-年齡)/72 x 血清肌酐濃度(mg/dl)。女性 :0.85 x 以上數值。血清肌酐應代表在穩定狀態下的腎功能,否則肌酐清除率值不能采用。下列情況常會導致對病人的清除率估計過高 :具有腎功能減退表現,如休克、嚴重心功能衰竭或尿量減少 ;肌肉與體重不呈正常比例,如肥胖患者或肝病、水腫、腹水患者 ;伴有衰弱、營養不良或無活動能力者。口服方法 :由難辨梭狀桿菌C. difficile引起的與使用抗生素有關的偽膜性結腸炎,成人常用每日總劑量為0.5-2 g,分3-4次服,連服7-10天。兒童每日總劑量為每公斤體重40 mg,分3-4次服用,連服7-10天。每日總劑量不能超過2 g,所需劑量用30 mL飲用水稀釋后,由病人飲用。稀釋后的藥物亦可經鼻給藥,普通有香味的糖漿,也可加入溶液中,以改善口服液的味道。
不良反應
靜滴引起的副作用 :快速靜滴萬古霉素時或之后,可能發生類過敏性反應,包括低血壓、喘息、呼吸困難、蕁麻疹或瘙癢?？焖凫o滴亦可能引起身體上部的潮紅(“紅頸”)或疼痛及胸部和背部的肌肉抽搐。這些反應通常在20分鐘內即可解除,但亦有可能持續數小時。若萬古霉素采用60分鐘以上的緩慢靜滴,此類情況罕見發生。在健康受試者中,若以10mg/分或更低速度滴注,很少會發生不良反應。腎毒性 :在使用本品病人中,很少有血清肌酐或BUN濃度增加的情況或間質腎炎發生。此等情況,通常發生在病人合并使用氨基糖苷藥物,或原本患者有腎功能不全者,當停用萬古霉素,大部分病人的氮質血癥可恢復正常。耳毒性 :有報道使用萬古霉素伴有聽覺喪失的情況,這類病人大部分為腎功能失調、預先已有聽覺喪失者、或同時與其他耳毒性藥品并用。頭暈、目眩、耳鳴則罕有報告。造血機能 :經萬古霉素治療1周后或數周,或總劑量多于25 g后,有發生可逆性中性粒細胞減少的報道,當停用本品,中性粒細胞減少癥多可迅速恢復正常?？赡嫘粤＜毎狈ΠY(粒細胞<500/mm3)則罕有報道,其原因尚不明確。血小板減少癥罕有報道。靜脈炎 :曾有報道在注射部位發生。其他 :使用萬古霉素,偶有過敏反應,藥物熱、寒戰、惡心、嗜酸粒細胞增多、皮疹,史蒂文斯-約翰遜綜合征,毒性表皮壞死松解,并罕有脈管炎。
禁忌癥
對本品過敏者,嚴重肝、腎功能不全者,孕婦及哺乳期婦女禁用。
警告
快速給藥(例如在數分鐘內)可能伴發嚴重低血壓包括休克,罕有心臟停跳現象。應以稀釋溶液靜脈點滴,點滴時間至少在60分鐘以上,以防止過快點滴引起的反應。如出現點滴過快引起的反應,停止點滴,該反應會很快消失。病人接受本品治療曾發生暫時性或永久性耳毒性。但多數發生于用藥過量的病人,或原本有失聰現象或正同時接受其他耳毒性藥物治療時,例如氨基糖苷抗生素。腎功能不全的病人使用本藥須謹慎,因長時間的高血藥濃度會增加其毒副作用發生的危險。實際上,幾乎所有廣譜抗生素包括萬古霉素都有可能引發偽膜性結腸炎,程度不等,可能從輕度到威脅生命。因此,對于使用本品出現腹瀉患者明確診斷是非常重要的。對于輕度患者,只需停藥即可,對于中度至重度病例,則需要采取補液,補充電解質,蛋白質等相應治療措施。
注意事項
口服多劑量本品,治療由難辨梭狀芽胞桿菌C.difficile引起的偽膜性結膜炎,有些病人的血清濃度會升高,并有臨床意義。當治療的病人有腎功能不全或病人正同時接受氨基糖苷類藥治療,為了減少腎毒性的危險,應進行連續的腎功能檢測,并依上述劑量表給予特殊調整。連續做聽力功能試驗有助于使耳毒性的危險減至最低。給予萬古霉素,有發生可逆性嗜中性粒細胞減少癥的報告,如果病人將進行萬古霉素長期療法或是并用藥物會產生嗜中性粒細胞減少癥時,應定期監測粒細胞數。亦有報告稱,靜脈滴注有關的不良反應(包括低血壓、臉紅、紅斑、蕁麻疹及瘙癢)發作頻率,隨著合并用麻醉藥而增加,于使用麻醉藥前60分鐘滴注本品,可使點滴給藥而引起的副作用減至最少。本品不應推薦作為常規用藥或用于輕度感染。本品不宜肌肉注射,靜脈滴注時盡量避免藥液外漏,以免引起疼痛或組織壞死,且應經常更換注射部位,滴速不宜過快,可使血栓性靜脈炎發生的頻率及嚴重程度減至最少。在治療過程中應監測血藥濃度,尤其是需延長療程者或有腎功能、聽力減退者和耳聾病史者。血藥濃度峰值不應超過20-40 ug/mL,谷濃度不應超過10 ug/mL。血藥濃度高于60 ug/mL為中毒濃度。治療葡萄球菌性心內膜炎,療程應不少于4周。有報道顯示在接受持續非臥床腹膜透析(CaPD)病人中,經腹膜給予無菌萬古霉素導致化學性腹膜炎綜合征的發生。此種綜合征可表現為僅僅透析液變渾濁或透析液渾濁伴有不同程度的腹痛和發熱。停止經腹膜給予萬古霉素后,此綜合征即可消失。
孕婦及哺乳期婦女用藥
據文獻報道,在動物試驗中,最高劑量達到200 mg/kg/天給大鼠靜脈注射,或最高達120 mg/kg/天給兔靜脈注射鹽酸萬古霉素,未發現有致畸現象,不影響胎兒體重。即使給予最高劑量,大鼠仍可繼續發育。曾有一孕婦懷孕3月時使用萬古霉素,胎兒出現傳導性聽力減弱,可能與萬古霉素無關。但動物的生殖研究不能完全代替人的反應,因此孕婦不宜應用。哺乳期婦女 :萬古霉素可排于母乳中,故使用本品于哺乳期婦女應謹慎。鑒于潛在的不良反應,應考慮到該藥對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停藥。
兒童用藥
未成熟的新生兒及嬰幼兒,最好確定所需的萬古霉素血清濃度。并用萬古霉素及麻醉劑于小孩,會引起紅斑及類似組織胺反應的面紅。
老年患者用藥
老年病人的萬古霉素劑量應根據腎功能作調整。
藥物相互作用
要注意與各種藥物的相互作用。與氨基糖苷類、兩性霉素B、阿司匹林及其他水楊酸鹽類、注射用桿菌肽及布美他尼、卷曲霉素、卡氮芥、順鉑、環孢素、依他尼酸、巴龍霉素及多粘菌素類藥物等合用或先后應用,可增加耳毒性及腎毒性。如必須合用,應監測聽力及腎功能并給予劑量調整?？菇M胺藥、布克利嗪、賽克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類及曲美芐胺等與本品合用時,可能掩蓋耳鳴、頭昏、眩暈等耳毒性癥狀。有報道稱同時使用萬古霉素和麻醉藥可能出現紅斑、類組織胺樣潮紅和過敏反應。本品與堿性溶液有配伍禁忌,遇重金屬可發生沉淀。
藥物過量
多次給藥,藥物間相互作用和異常藥物動力學可導致用藥過量,可引起不良反應增加,特別是耳毒性和腎毒性。萬古霉素不易用透析法除去,采用聚砜樹酯作離子交換可提高萬古霉素的清除率。
用藥須知
使用時 :加入10 mL無菌注射用水于500 mg萬古霉素無菌干粉小瓶內。配成50 mg/mL溶液,配制后的溶液應貯存于冰箱內,且必須再稀釋。含有500 mg萬古霉素的溶液,必須以至少100 mL的稀釋劑稀釋。經此法稀釋后,所需的靜注劑量,至少用60分鐘時間滴注給藥。與其他藥物及靜注液的配伍 :以下的稀釋劑其物理性質及化學性質可與之配伍 :5%葡萄糖注射液,5%葡萄糖注射液及0.9%氯化鈉注射液,乳酸鈉林革氏液,乳酸鈉林革氏液及5%葡萄糖注射液,Nomosolo-M及5%葡萄糖注射液,0.9%氯化鈉注射液,isolyte E,醋酸鈉林革氏液。本品配制前應在室溫15-30°C貯存。配制后的溶液ph低,能使與其混合的其他化合物理化性質不穩定,故使用前應仔細注意是否有微?；蜃兩?。
貯藏/有效期
密閉,在涼暗處保存。有效期暫定1年半。