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我國曾有多家企業生產豬源性纖維蛋白膠類產品,并曾按醫療器械產品進行注冊及上市銷售。2006年國家藥監局發布“關于規范纖維蛋白膠類產品監督管理有關事宜的公告”(國食藥監辦【2006】523號),要求纖維蛋白膠類產品均按照藥品注冊管理。按此要求,近期已有國內相關企業(曾獲得醫療器械生產文號)申報豬源性纖維蛋白膠產品的藥品生產文號。藥審中心經內部審評及召開專家咨詢會,對涉及該類產品安全、有效及質量可控性等方面的問題進行了廣泛討論,提出了一些初步的審評標準及要求?，F將與質控相關的內容進行簡要介紹,以便為從事此類產品研發的相關企業提供參考。
1、總體考慮
鑒于采用豬血制備的纖維蛋白膠類產品系動物源性產品,在傳播動物病原及異源蛋白引發免疫反應等方面存在較大擔憂,因此為保障臨床用藥安全,有必要進一步加強該類制品的源頭及工藝過程控制,提高產品質量標準。
2、質控方面的關注點和基本要求
(1)豬源控制
豬源應來自定點、規?；?、封閉式的合法養殖場。需建立穩定的豬源或者建立企業自己的養殖基地。 應按照《中華人民共和國動物防疫法》進行動物防疫,同時提供地方獸醫主管部門出據的相關證明。
(2)豬血采集和檢測
豬血采集應在國家定點的規?；涝讏?并符合中華人民共和國國務院令第525號《生豬屠宰管理條例》的有關要求。為控制采血過程中的污染和保證血液質量,對采血環境應有一定的潔凈度要求,同時應采用封閉方式采集于無菌容器中。應固定采集量(即每一容器收集多少頭豬的血液)及采集時間(即每一容器的收集時間)。對于已采血的每批生豬,應出據屠宰場的宰后檢疫證明;如檢疫不合格需對相應批號產品進行處理(提出具體處理措施)。應對采集的混合后血液/血漿進行蛋白量、微生物指標等檢測,并建議做有代表性的人畜共患病原的檢測(如乙型腦炎病毒、戊型肝炎病毒、豬鏈球菌等)。
根據上述要求,申請人需說明選定的養豬場和屠宰場,提供相關資質證明及合作合同。說明具體采血方式、采集量及采集時間、血液收集后的貯存及運輸條件和時間等,擬定采集后血液/血漿的質控標準,并提供相關研究資料等。
(3)關于病毒滅活工藝及驗證
為降低該類產品傳播動物病毒的風險,生產工藝必須包含病毒去除/滅活的有效工藝步驟,并應包含兩種從機制上能夠互補的有效工藝步驟。為證實病毒滅活效果,應對相關工藝步驟進行病毒滅活效果的驗證。原則上,可參照《血液制品去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則》進行驗證。在指示病毒的選擇方面,應首先考慮危害最大的人畜共患病毒,在病毒性質方面應包括DNa病毒、RNa病毒、有包膜病毒和無包膜病毒等。根據專家意見,建議考慮至少選擇乙型腦炎病毒、偽狂犬病毒和豬細小病毒作為指示病毒,同時需考慮血液中可能存在的病毒抗體對驗證的影響(如選用病毒抗體陰性的豬血進行模擬生產和驗證,以排除抗體中和活性對驗證產生的影響)。
申請人需提供完整的病毒滅活驗證報告,包括相關病毒抗體檢測結果,以及具體的驗證方法、結果及結論等。
在病毒滅活驗證的同時,應對滅活所用設施進行驗證。
另外,需關注病毒滅活處理對產品質量的影響,需提供滅活處理前后產品質量(如外觀、溶解性、純度、活性和比活性等)比較研究資料。。
(4)關于質量標準
與已上市人源纖維蛋白膠相比,目前已申報豬源性產品的質量標準相對較低,因此應參照人源產品適當提高豬源產品的質量標準。人纖維蛋白膠的質量標準主要包括人纖維蛋白原、人凝血酶和人纖維蛋白膠三部分。人纖維蛋白原的成品檢定指標主要有鑒別、外觀、真空度、溶解時間、熱穩定性試驗、水分、ph、純度(不低于70%),纖維蛋白原總量、凝固活力、凝血因子ⅩⅢ活性(不低于10iU/ml)、有機溶劑殘留量、無菌試驗等;人凝血酶的成品檢定指標主要有鑒別、外觀、真空度、溶解時間、ph、水分、凝血酶效價(不低于標示量的80%)、凝血酶比活性(不低于100iU/mg或10iU/mg)、有機溶劑殘留、無菌試驗等;在成膠性能檢測方面包括成膠時間、彈性(延展性)試驗、粘合力試驗等指標。
另外,對于產品制備或臨床配制時使用到的其他成分如豬血白蛋白、溶解液等,均應建立相應的質量標準。
申請人需提供全面的質量研究資料及分析方法驗證資料。
(5)關于工藝過程防污染控制
應參照人血液制品的生產規范,建立該類制品生產過程控制污染的基本要求,以防止原料血、成分血漿和終產品的細菌污染和繁殖,嚴格控制細菌內毒素和熱原質含量,及防止滅活病毒處理前后中間產物的交叉污染等。
總之,為提高豬源性纖維蛋白膠類產品的安全性和質量保證水平,需從源頭開始,全面加強生產全過程和終產品的質量控制。
需要說明的是,上述要求僅基于我們目前有限的認知和討論,其中也包括了個人觀點,僅供申報者參考。