審評三部 霍秀敏
直接接觸藥品的包裝材料和容器是藥品不可分割的一部分,它伴隨藥品生產、流通及使用的全過程。由于包裝材料、容器的組成、藥品所選擇的原輔料及生產工藝的不同,藥品包裝材料和容器中有的組份可能會被所接觸的藥品溶出、或與藥品發生互相作用、或被藥品長期浸泡腐蝕脫片而直接影響藥品的質量;而且,有些對藥品質量及人體的影響具有隱患性(即通過對藥品質量及人體的常規檢驗不能及時發現的問題)。例如,安瓿、輸液瓶(袋),如果不是針對不同藥品采用不同的處方和生產工藝進行選擇,常常會有藥品包裝材料和容器中的組份被溶出及玻璃脫片現象,這些影響在一般的常規藥檢時不能被發現;再例如,天然橡膠塞中溶出的異性蛋白對人體可能是致熱源,溶出的吡啶類化合物是致癌、致畸、致突變的肯定因素,而細微的玻璃脫片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽腫隱患等等。
從另一個方面講,由于藥品的種類多且有效活性基團復雜,不同藥品與直接接觸藥品的包裝材料和容器之間的相互影響也不同,所以,一種包裝材料和容器適用于所有的藥品,或者一種藥品可以采用任何可獲得的包裝材料和容器都是存在巨大的質量和安全性隱患的。藥品是一種特殊的商品,特別是注射劑產品,其質量和由包裝材料和容器引起的安全性隱患要高于口服劑型,所以對注射劑產品的直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇,不僅要考慮包裝材料和容器是否能滿足藥品本身應能達到的無菌保證水平的要求,同時更要關注直接接觸藥品的包裝材料和容器與藥品之間的相互作用。
1 我國藥包材生產企業的現狀與管理要求
我國藥包材生產企業和藥包材產品相對落后。雖然,現有藥包材生產企業約1000家,生產藥用玻璃、金屬、藥用明膠制品、橡膠、塑料(容器、片材、膜)及其復合片(膜)等五大類六十多個品種的直接接觸藥品的包裝材料和容器,但是,現有藥包材生產企業多為鄉鎮集體企業,普遍存在規模小,人員素質、裝備、技術及管理水平低,產品質量不穩定等問題。因而,質量不高、不符合標準的藥包材產品常見;使用不合格藥包材產品或使用未經審批藥包材問題尚未解決;所以,優新藥包材產品的推廣應用緩慢,一些落后、使用不便、甚至影響藥品質量的藥包材淘汰困難,有的仍然在影響著藥品的質量。
與國外先進制藥公司相比,我國制藥企業對包裝、包材與藥品質量的關系普遍認識不清,對藥品包裝、包材與藥品相互影響的研究重視不夠,往往不是依據藥物制劑的特性及相容性試驗結果選擇藥包材,而是為了降低成本而選用包裝材料。一些落后的包裝形式、包裝技術在我國制藥企業中仍被采用。由此,造成的藥品質量問題和使用的安全問題時有發生。
根據《藥品管理法》,我國對藥包材實行產品注冊制度,其中第五十二條規定:直接接觸藥品的包裝材料和容器,必須符合藥用要求,符合保障人體健康、安全的標準,并由藥品監督管理部門在審批藥品時一并審批。藥品生產企業不得使用未經批準的直接接觸藥品的包裝材料和容器。如果使用未經批準的直接接觸藥品的藥包材包裝藥品,按照《藥品管理法》第四十九條(四)的規定,該藥品將按劣藥論處。
同時,結合我國國情,為提高直接接觸藥品的包裝材料、容器的質量,確保藥品安全有效,促進醫藥經濟的健康發展?！端幤饭芾矸ā吩黾恿藢λ幇牡谋O管條款:藥品監督管理部門必須從符合藥用要求能保障人體健康、安全的角度組織制定、審批和頒布藥包材標準,標準應包括產品質量、檢驗檢測方法和質量保證體系三個方面的內容。在審批新藥時一并審批該新藥的包裝材料,同時審查該包裝材料與藥品的安全相容性資料。
2 直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇原則與要求
藥品包裝自藥品生產出廠、儲存、運輸,到藥品使用完畢,在藥品有效期內,發揮著保護藥品質量、方便醫療使用的功能。因此,選擇藥品包裝,必須根據藥品的特性要求和藥包材的材質、配方及生產工藝,選擇對光、熱、凍、放射、氧、水蒸氣等因素屏蔽阻隔性能優良,自身穩定性好、不與藥品發生作用或互相遷移的包裝材料和容器。
藥品的包裝分內包裝與外包裝。內包裝系指直接與藥品接觸的包裝(如安瓿、注射劑瓶、片劑或膠囊劑泡罩鋁箔等)。藥品內包裝的材料、容器(藥包材)的選擇,應根據所選用藥包材的材質進行穩定性試驗,考察藥包材與藥物的相容性。
3 常用的藥包材種類與進行相容性試驗需考慮的內容
藥包材與藥物相容性試驗是為考察藥包材與藥物之間是否會發生相互的或單方面的遷移,進而影響藥品質量而進行的試驗,其目的是通過相容性試驗證實藥品在整個使用有效期內,所選包裝容器中的藥品質量穩定、可控,能夠保持其使用的安全性和有效性。
常用的藥包材種類有塑料、玻璃、金屬和橡膠。由于藥包材的種類、組成和配方不同,其物理和化學的性能差異很大,在其包裝藥物后對各類藥物的影響也就不同,所以,對不同的藥包材,在進行與藥物相容性試驗時的考察項目、采用的方法和結果的評價等也均不相同。
塑料材料藥包材重點考察項目:水蒸氣、氧氣的滲入;水分、揮發性藥物的透出;脂溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉移;塑料對藥物的吸附;溶劑與塑料的作用或透出;塑料中添加劑的溶出(如PVC袋中的DEhP);塑料加工時分解物對藥物的影響(如PET瓶中的乙醛對膠囊殼的影響);塑料容器制備不良時產生的微粒;塑料中有害金屬元素的釋放等。
玻璃材料藥包材重點考察項目:玻璃中堿性離子的釋放(影響藥液的ph);玻璃中有害金屬元素的釋放(影響藥物的安全性);不同酸堿度藥液導致的玻璃脫片等。
橡膠材料藥包材重點考察項目:橡膠中各種添加物的溶出;橡膠對藥物的吸附;橡膠填充料在藥液中的脫落;橡膠中有害添加物的釋放;膠塞等制備不良時產生的微粒(落屑)等。
金屬材料藥包材重點考察項目:金屬對藥物的腐蝕;金屬離子對藥物穩定性的影響;金屬上保護膜的完整性及其對藥物的影響;金屬對藥物的吸附等。
4 藥包材與藥物相容性試驗的考慮要點
進行藥物相容性試驗的前提是采用的藥包材首先應獲得藥包材產品注冊證并符合相應的質量標準,其次是該藥包材已經用于上市同劑型品種的包裝。然后,再考慮采用的藥包材是否與藥物發生生物的、化學的、物理的反應,以及藥包材自身在藥物有效期內的穩定性。
對注射劑產品,通?？蛇x擇的包裝材料有玻璃(鈉鈣玻璃、硅硼玻璃)、多層共擠膜(PVC),聚丙烯(PP)、低密度聚乙烯(LDPE),還有橡膠(天然翻口膠塞、鹵化丁基膠塞)、異戊二烯膠墊、鋁塑組合鋁蓋、合金鋁蓋和純鋁蓋等。
在藥包材審評時除針對材料特性進行評價外,重點是要評價材料的安全性,只有符合相應安全性的材料才可用于相應藥品的包裝。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性。材料的生物安全性試驗及結果判斷主要參照美國藥典(USP)方法;歐洲藥典收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑,包括結構、名稱、最低限量和測定方法,企業在進行藥物相容性試驗時可參考。
對注射劑產品,進行藥物相容性試驗應根據藥包材的性質、藥品的性質,評估可能發生的反應,建立合適的檢測方法,可與穩定性試驗(影響因素試驗和加速試驗)一同設計?？疾祉椖砍庥^色澤、含量、ph值(粉針考察酸堿度)、澄明度、有關物質、不溶性微粒、無菌、細菌內毒素等常規的穩定性考察指標外,還應針對藥包材和藥物本身的特性,設定可能發生相容性的考察項目,如:藥液中可能溶出的聚合物單體、催化劑和添加劑、容器對藥物的吸附等。整個試驗藥物應與包裝充分接觸,并模擬實際使用情況;應直立、倒置;多劑量包裝還應進行多次開啟。應在了解待測物的情況下選擇合適的分析方法,方法應足夠靈敏,一般采用hPLC-MS,或GC-MS等方法。
藥物相容性試驗是藥包材選擇重要的試驗依據之一,該項資料不僅是法規的要求,更是藥品安全有效性評價的重要內容,希望引起廣大藥物研發者和藥品生產企業的高度重視,在執行國食藥監[2008]7號文的同時,進行藥物相容性研究,以使注射劑產品的質量有實質性的提高,確?；颊呤褂冒踩行?。
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